前文“ASP5069：單鹽酸鹽的制備與干燥工藝研究”講述了通過pH值控制選擇性制備單鹽酸鹽，本文分享另一個類似的案例——一個強酸性條件下容易降解的底物同時含有兩個成鹽位點，如何在保證不發(fā)生降解的同時選擇性制備單鹽酸鹽。1. 項目背景GSK159797分子中包含兩個成鹽位點——脂肪仲胺與芳香仲胺，經(jīng)ACD計算，pKa分別為9.11與4.16。
GSK公司的目的是選擇性在脂肪仲胺位置成單鹽酸鹽。實驗表明，當超過1.0 equiv的HCl存在時，甲酰胺片段不穩(wěn)定，容易發(fā)生水解，因此常規(guī)的鹽酸鹽制備方法不適用，那么這個單鹽酸鹽該如何來制備呢？項目的關鍵點在于：制備單鹽酸鹽的避免二鹽酸鹽的形成，同時避免甲酰胺發(fā)生水解。
GSK159797的合成路線如下。
考慮到游離堿形式的中間體2很難結晶，難以純化，因此作者的思路是先將中間體2制備成單鹽酸鹽，結晶純化后再脫芐基得到GSK159797。與GSK159797相同，中間體2同樣帶有甲酰胺片段，制備單鹽酸鹽時同樣需要考慮到甲酰胺水解的問題。
2. 實驗的疏忽，發(fā)現(xiàn)新工藝在上述合成路線中，中間體5脫TBS保護基轉化為中間體2后，先用堿洗滌去除殘留的醋酸，再用氯化鈉水溶液洗滌有機相，由于實驗人員的疏忽，堿洗前先用氯化鈉洗滌有機相，結果發(fā)現(xiàn)洗滌后的有機相中有少量晶體析出，分析后發(fā)現(xiàn)析出的晶體為2的單鹽酸鹽，且純度很高。實驗人員很快有了猜想：無需HCl的參與 ，醋酸提供質子源，氯化鈉提供氯離子同樣可以制備中間體2的單鹽酸鹽。
3. 初始工藝
初始工藝包含以下幾個步驟，后續(xù)的工藝優(yōu)化將以此為基礎：1. 按先前的實驗方法，中間體5脫TBS保護基轉化為中間體2后堿洗去除殘留醋酸，再根據(jù)中間體4的投料量往堿洗后的有機相（溶劑：丁酮）中加入稍過量的醋酸（由于中間體5不分離，因此投料量以中間體4的投料量計算）；2. 用氯化鈉水溶液洗滌有機相；3. 蒸餾所得有機相除水（利用丁酮與水共沸的原理去除有機相中的水分）；4. 加入先前實驗得到的晶種誘導析晶——中間體2單鹽酸鹽晶體。
初始工藝最終以71%的收率獲得中間體2單鹽酸鹽（中間體5脫TBS保護基與結晶兩步總收率），且純度較高（HPLC純度＞98%）。經(jīng)HPLC含量分析，氯化鈉水溶液洗滌后水相里損失的產(chǎn)物很少。
4. 系統(tǒng)性優(yōu)化
實驗發(fā)現(xiàn)，初始工藝中提高收率的關鍵點在于析晶前嚴格控制丁酮中的水分（初始工藝第3點），但同時也出現(xiàn)一個新問題：產(chǎn)品熾灼殘渣（ROI）超標，即無機鹽含量過高。對結晶步驟進行系統(tǒng)性優(yōu)化，保住收率的同時降低無機鹽殘留。摸索初始工藝時已發(fā)現(xiàn)醋酸用量以及氯化鈉水溶液洗滌次數(shù)對結晶收率以及產(chǎn)品HPLC純度基本無影響，因此系統(tǒng)性研究不予以研究，考慮到成本，最終將醋酸用量定為1.5 equiv，并用于系統(tǒng)性優(yōu)化工作中。
NaCl洗滌液的濃度與用量篩選
實驗分別研究6% wt、10% wt以及29% wt濃度的氯化鈉水溶液以及5 vols和10 vols的氯化鈉水溶液用量。